Am 24. Juni 1847 startete der planmäßige Zugverkehr zwischen Gotha und Eisenach. Im gleichen Jahr wurde auch das erste Empfangsgebäude des Eisenacher Bahnhofs fertig gestellt. Es lag schienengleich auf dem Niveau des umgebenden Geländes und war wesentlich kleiner als das heutige Gebäude.

1858 wurden das Empfangsgebäude wie auch das Schienennetz erweitert. Der Eisenacher Bahnhof mit seinen Gleisanlagen führte jedoch im zunehmenden innerstädtischen Verkehr wegen des straßengleichen Niveaus der Eisenbahntrasse zu erheblichen Problemen. Deshalb wurden die Bahngleise innerhalb der Stadt auf einen Damm gelegt. Beginn der Bauarbeiten dafür war 1900.

Auch das Bahnhofsgebäude wurde komplett neu gebaut. Der neue Bahnhof wurde im spätklassizistischen Stil geplant und stellt eine Komposition verschiedener Baukörper dar. Vom Haupteingang gelangt man über einen Windfang in die tonnengewölbte Empfangshalle. Auf der östlichen Seite waren die Fahrkartenschalter und die Gepäckräume eingerichtet und auf der westlichen Seite die Warte- und Speisesäle. Der neue Bahnhof wurde am 12. April 1904 eröffnet – mit einem Bahnpostamt. Parallel dazu begann der Bau des Fürstenbahnhofs (siehe Text unten).

Die Struktur des Empfangsgebäudes und auch die Anbauten sind in ihren wesentlichen Merkmalen bis heute erhalten. Im Jahr 1960 verschwanden die sogenannten Sperren, die die Empfangshalle von den Bahnsteigen trennten. Der Nordausgang des Bahnhofs konnte für den allgemeinen Fußgängerverkehr geöffnet werden.
Umfangreiche Sanierungsarbeiten an der Außenhaut und im Inneren erfolgten 1981 in Vorbereitung des 500. Geburtstages von Martin Luther. Die Empfangshalle wurde detailgetreu saniert und die ehemals bleiverglasten Fensterreihen an der Süd- und Nordseite wurden auf der Grundlage  vorgefundener Reste rekonstruiert und wieder eingebaut. Parallel zur Gebäudesanierung wurde der technischen Entwicklung entsprochen und die Fahrkartenausgabe und der Sozialbereich modernisiert sowie die Handgepäckaufbewahrung aus der Empfangshalle ausgelagert.

Mit der Wende rückte der Bahnhof Eisenach wieder in die Mitte Deutschlands und war nicht mehr Ausgangs- bzw. Endpunkt des Zugverkehrs. Eisenach wurde als Systembahnhof eingerichtet, in dem ICE-Züge halten. Dafür erfolgten umfangreiche Ausbauarbeiten. Die Bahnsteiganlagen wurden erneuert, die Empfangshalle nach modernen Gesichtspunkten umgestaltet, aus der Fahrkartenausgabe entstanden 1992 ein modernes Reisezentrum und Geschäfte, auch ein Restaurant wurde eingerichtet. Bei allen Maßnahmen fanden denkmalpflegerische Aspekte  Berücksichtigung. Somit konnte die ursprüngliche Struktur des Bahnhofs erhalten werden.

Im Jahr 2004 beging der Bahnhof Eisenach sein 100-jähriges Bestehen.

2011 wurde der Bahnhof erneut umfassend saniert.